Une étape I, open-label, étude croisée randomisée versez…

Une étape I, open-label, étude croisée randomisée verser EVALUER l'effet du dosage du MEK 1,

Objectif

This study la phase de I a Evalue si la nourriture répercutant sur le Taux et le degré d’absorption de selumetinib chez les patients atteints de tumeurs Malignes solides avancees et un specified le profil de sécurité, la tolérabilité et la Pharmacocinétique (PK) de selumetinib et fils metabolite actif N-desméthyl-selumetinib Dans les États et nourris à jeun.

Méthodes

Résultats

Conclusions

La présence de nourriture a diminué le degré d’absorption de selumetinib. Il is recommandé de les études Poursuivre Cliniques, selumetinib Être pris sur non estomac vide. Selumetinib a la population de avancé de cancer non profil d’innocuité de Dans acceptables démontré.

Mots clés: MEK 1/2 inhibiteur, Selumetinib, Phase I, Effet de l’alimentation

introduction

Méthodes

Objectifs

L’Objectif principale of this study Était d’EVALUER si la nourriture influence le Taux et le degré d’absorption de selumetinib. Les Objectifs Secondaires ETAIENT de Déterminant La Pharmacocinétique de Deux selumetinib ET N-desméthyl-selumetinib en présence ET en l’absence de NOURRITURE ET D’EVALUER L’innocuité et La tolérabilité de selumetinib Chez Les patients atteints de tumeurs Malignes solides avancees.

La Sélection des patients

Les Critères d’exclusion des patients inclus have with des nausées et des vomissements réfractaires, les maladies gastro-intestinales chroniques ous Importante résection intestinale Qui empêcherait juin adéquate d’absorption; Les Femmes Enceintes ous allaitantes; patients les Qui have received Toute la radiothérapie ou La chimiothérapie Dans les 21&# X000a0; jours avant de Commencer l’study, ous tout médicament expérimental in the 28 précédent&# X000a0; jours; les patients atteints de Moyen QTc (en Utilisant Fridericia&# X02019, de la correction) &# X0003e; 450&# X000a0; ms LORs du dépistage ous des factors Sie augmentent Le scabreuses D’allongement du QT ous D’Événements Arythmiques ou Les patients non treatment Utilisant concomitante Connu versez l’intervalle QT allonger; et les patients AVEC Métastases cérébrales ou La suppression de la moelle épinière à Moins Traités et stable pendant au Moins 1&# X000a0; mois.

le Consentement ECRIT a eté Obtenu de Tous les patients, Conformement aux directives Fédérales et Nationales, et the study was Menée en conformity with les directives GCP et la Déclaration d’Helsinki. Un Consentement éclairé Écrit additional Était Nécessaire versez le prélèvement sanguin génétique en option.

Étudier le dessin

Méthodes d’échantillonnage et d’essai de plasma

L’analyse Pharmacocinétique

Les évaluations

L’évaluation statistique

Résultats

des ensembles d’analyse de protocole et les Écarts

Les caracteristiques des patients

La démographie des patients et les characteristics initiales de la maladie are PRESENTES in the Tableau&# X000a0; 1. Les sites de Les plus fréquemment rapportés de tumeur primaire ÉTAIENT la peau / tumeurs des tissus mous [Mélanome (8 patients)], et colorectal (3 patients). Dans l’ensemble, la maladie métastatique Était ainsi Fréquente Que les tumeurs localement avancees with la majority de la maladie métastatique se produisant sur les Sites Suivants: ganglions lymphatiques, du foie (y compris la vésicule biliaire) et respiratoire. La plus proportion dé patients Grande (36,7%) Avait receipt Deux protocoles de chimiothérapie. This population de la Était représentant phase I TYPIQUE population Avec Les patients prétraités.

Pharmacocinétique et biodisponibilité

Moyenne géométrique (&# X000b1; SD) PROFILS de concentration des juin selumetinib et b N-desméthyl-selumetinib en état et nourri à jeun (population PP)

Influence de la nourriture sur le Taux et le degré d’absorption de selumetinib (A) et les paramêtres de pharmacocinétiques (B) selumetinib et (C) N-desméthyl-selumetinib en nourris et à jeun [Toute la population PP]

ASC juin etcmaxb de selumetinib en état et nourri à jeun (population PP)

Innocuité et tolérabilité

Les Evenements Indésirables

La Plupart des Effets Indésirables Fréquente (&# X02265; 10% des patients) Dans la population en matière de sécurité

SAE de&# X000a0;&# X02265; qualité CTC 3 rapportés Dans &# X02265; 2 patients (population de sécurité)

Les resultats de laboratoire et de signes Vitaux Dans this study ÉTAIENT généralement Conformes à OBSERVE Ceux précédemment DANS LES études de monothérapie selumetinib. Aucun changement notable Dans les signes Vitaux were OBSERVE.

Activite anti-tumorale / Efficacité

Discussion

la vidange gastrique retardée is Considéré Comme le principale mechanism d’absorption retardée et Pourrait Être le mechanism sous-jacent verser le t retardémax de selumetinib Donné en présence de nourriture. La Présence D’aliments Dans l’estomac may decrease le Taux de présentation du médicament à l’intestin grêle et de l’apparition de Ralentisseur l’absorption, en Particulier Pour Les Médicaments absorbes RAPIDEMENT (Cmax Obtenu en 2&# X000a0; h à l’état à jeun). Verser selumetinib en état de Jeûne, Cmax was specified Dans Une study anterieure à 1,5&# X000a0; h et Fait could be Tenir Dans this catégorie de Médicaments [15].

La population étudiée Était représentatif de la, plus grande étape de la I de la population clinique des patients atteints de tumeurs Malignes solides avancees en Termes de référence et les characteristics démographiques. De Comme OBSERVER Dans Les Etudes de selumetinib monothérapie Précédents [14. 15. 19], l’analyse d’Efficacité exploratoire of this study suggested Que selumetinib is biologiquement active. Au Cours de l’Etude, les patients atteints de mélanome Deux a eu des reponses partielles et Quatre patients avaient juin maladie stable; Deux patients avaient juin maladie stable &# X0003e; 100&# X000a0; jours (1 patient with cancer colorectal non et 1 patiente / cancer des tissus mous de la peau) et Deux patients avaient juin maladie stables &# X0003e; 50&# X000a0; jour (1 patient reached d’ONU cancer de la prostate et 1 patiente reached d’un cancer du foie non). Toutefois, il Convient de Noter Que this study n’à pas was concue versez Étudier l ‘efficacité de selumetinib, et l’état de mutation de la tumeur (par exemple V600E BRAF ous KRAS) n’à pas was specified. Réponses Limitées ÉTAIENT à Attendre de Cette population de patients Avancés Qui avaient Progresse sur several Traitements anti-cancéreux antérieur, coherente with OBSERVEE Celle in the Phase I des essais.

Le profil AE Dans This Etüde ÉTAIT Similaire a Celle OBSERVEE Dans Les Etudes de selumetinib Précédents [monothérapie 14. 15. 19]. Les Effets Indésirables Les plus Courants comprenaient Indésirables gastro-intestinaux, effets sonores des dermatologiques, et la fatigue. La majority de CES Événements se are Produits au cours de BD dosage.

CH497655 (RO4987655) is a nouvel inhibiteur de MEK et is Actuellement en cours d’évaluation Dans un essai de la phase I. Bien Qu’une study was réalisée chez des Volontaires sains, des informations Aucune n’à was fournie à propos de l ‘ effet de des aliments l’absorption de. PK chez des Volontaires sains Avec des doses Allant JUSQU’A 4&# X000a0; mg une absorption rapide de Montré de juin (médiane tmax 1&# X000a0; h) et juin Faible variabilité [28].

Remerciements

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